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       蛋白质是由mRNA经过核糖体翻译过来的,而这个过程的“原料”——氨基酸——是由转运RNA(tRNA)携带进入核糖体的。所以,tRNA作为生命体中遗传信息的传递者,在这个过程中扮演着非常重要的角色。tRNA首先是以pre-tRNA的形式被转录出来,转录生成的tRNA前体需要经历一系列的加工才能最终成熟。其中,pre-tRNA的5’前导序列的切割是由一类必需的核糖核酸酶(RNase)P完成的。

       RNase P是一种普遍存在的核酸内切酶,由一种催化RNA和可变数量的蛋白质组分组成,可从pre-tRNA中切割50个前导序列。RNase P保守存在于古菌、原核生物和真核生物中,目前已发现的蛋白组分在细菌中有一种,古细菌中五种,真核中有九至十种。人源RNase P是一种大的核糖核蛋白复合物,含有10种蛋白质成分和一条催化性长链非编码RNA。作为少数的且最重要的核酶之一,了解RNase P的底物识别和分子催化机制至关重要。此前的RNase P分子机制研究主要停留在原核和低等真核生物研究水平。

       继今年9月28日Science 杂志刊文揭示了酵母RNase P的工作机理后(Science | 雷鸣团队等首次揭示真核生物tRNA前体5’端加工成熟机制),上海交通大学医学院精准医学研究院雷鸣团队于北京时间10月26日在Cell杂志发表了题为Cryo-EM Structure of the Human Ribonuclease P Holoenzyme的研究论文,第一次揭示了高分辨率的人源RNase P 的复合物结构,对tRNA底物识别和加工的分子机制提供了新的见解。

      在该工作中,雷鸣团队成功从Expi293F细胞中提取出人源RNase P复合物,并利用冷冻电镜单颗粒重构技术(Cryo-EM),解析了人源RNase P单独和与底物tRNAVal结合复合物的近原子分辨率结构(分别为3.9和 3.7 Å,图1)。人源RNase P通过protein-RNA和RNA-RNA相互作用使用“双锚定”(double anchor)的机制来识别底物tRNA。通过apo和tRNA结合复合物的结构比较,揭示了tRNA的结合诱导了酶催化中心一个大的构象变化,使该酶从失活转化到活性状态的分子机制。

图1. 人源RNase P分子模型

 

      更为重要的是,该研究结果提供了一个进化模型—通过从原核到古菌的比较,在从古菌到真核生物RNase P的比较,系统的阐述了RNase P经历的进化过程(图2),描述了细菌RNase P中的辅助RNA元件是如何逐步退化,被高等生物中更复杂和多功能的蛋白质成分所取代的分子模型。这对于核酶的底物结合和催化作用机制至关重要,是核酶和RNA结构生物学的又一突破。

图2. 原核、古菌和真核RNase P复合物进化模型

雷鸣组以上两篇成果均获得了国家蛋白质科学研究(上海)设施电镜系统、质谱系统和规模化蛋白质制备系统的支持。

 

原文链接:

http://science.sciencemag.org/content/early/2018/09/26/science.aat6678

https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.003

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